| Summary: | Atualmente, as abordagens terapêuticas de RNA estão em grande desenvolvimento e algumas destas terapias foram já aprovadas para uso clínico. Uma das estratégias mais conhecidas tem como base a utilização de oligonucleótidos antisense (OA), pequenos oligonucleótidos sintéticos que se ligam aos RNA alvo por meio de emparelhamento de bases. Estas moléculas podem atuar de diferentes formas, sendo a diminuição da expressão génica devido à degradação pela RNase-H dos mRNA alvo e a modulação do processo de splicing para induzir a inclusão ou exclusão de um exão (exon skipping), as mais amplamente aplicadas. Particularmente para as doenças raras, diferentes aplicações de OA estão em desenvolvimento, com vários ensaios clínicos em curso e com 3 destas terapêuticas já em prática clínica. As Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLS) são um grupo de doenças hereditárias do metabolismo raras que podem originar uma patologia grave e progressiva devido a uma disfunção lisossomal específica. Atualmente, não existe cura para as DLS, embora para algumas destas doenças haja estratégias de tratamento. Assim, as abordagens terapêuticas de RNA podem representar uma importante estratégia terapêutica alternativa ou adjuvante. O grupo de investigação em DLS do Departamento de Genética Humana do INSA – Porto, tem contribuído para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas de RNA tendo sido já obtidos resultados positivos para diferentes DLS. Para a validação pré-clínica de novas terapias, tanto os modelos in vitro como in vivo são necessários e largamente utilizados. Num estudo anterior efetuado in vitro, para a mutação c.3503_3504delTC no gene GNPTAB, que origina a Mucolipidose tipo II α/β, foi testada uma estratégia terapêutica de exon-skipping utilizando diferentes OA em fibroblastos de doentes, tendo resultado na produção de um mRNA in-frame1. Neste estudo, pretendeu-se avaliar o potencial terapêutico desta abordagem tanto in vitro (fibroblastos de murganho C57BL/6) como in vivo (murganhos C57BL/6) e os resultados preliminares obtidos serão apresentados e discutidos. 1. Matos L, Vilela R, Rocha M, et al. Development of an antisense oligonucleotide-mediated exon skipping therapeutic strategy for Mucolipidosis II: validation at RNA level. Hum Gene Ther, 2020, 31(13-14):775-783.
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