| Resumo: | O cancro da próstata é hoje em dia um importante problema de saúde pública. Em Portugal, é o tipo de cancro mais frequente no homem, causando cerca de 10% da mortalidade por cancro. A maioria dos homens são diagnosticados em estádios iniciais da doença e nalguns casos é desenvolvida recorrência e, eventualmente, doença metastática. Hoje em dia, a terapia utilizada no tratamento do cancro da próstata, na maioria dos casos, provoca efeitos secundários e não fornece uma cura, surgindo a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias de quimioterapia para o controlo eficaz desta patologia. A terapia anti-angiogénica tem vindo a ser incorporada em vários protocolos terapêuticos contra o cancro, constituindo uma abordagem promissora como adjuvante da quimioterapia convencional. Contudo, sabe-se que os tumores tratados com fármacos bloqueadores do fator de crescimento vascular endotelial A (VEGFA), desenvolvem resistência ao tratamento e nem todos os tipos de tumores são sensíveis a esta terapia. Deste modo, surge a necessidade do desenvolvimento de terapias anti-angiogénicas alternativas para complementar os tratamentos existentes, melhorando-as e impedindo o desenvolvimento de resistências. Recentemente, a sinalização Delta-like 4 (Dll4)/Notch tem sido identificada como um novo e promissor alvo na angiogénese tumoral. O bloqueio da função de Dll4 tem demonstrado ter um efeito pró-angiogénico nos tumores, promovendo um aumento da neo-vasculatura tumoral. Paradoxalmente, este bloqueio inibe o desenvolvimento tumoral devido à formação de vasos imaturos e não-funcionais, com subsequente aumento do nível de hipoxia no tumor. Contudo, apesar da notoriedade destas informações, é fundamental a realização de mais estudos, nomeadamente, utilizando-se modelos de tumores autóctones, de forma a ser feita uma avaliação mais fiável da eficácia de terapias anti-angiogénicas baseadas no bloqueio de Dll4. Neste sentido, o trabalho de investigação desenvolvido tem como objetivo a caracterização da expressão alterada de Dll4 no desenvolvimento de tumores prostáticos. Para isso recorreu-se à análise de uma linha de murganhos TRAMP (TRansgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate), que desenvolve adenocarcinoma da próstata, com sobre-expressão ou deleção de Dll4, no endotélio. A caracterização fenotípica dos mutantes com ganho-de-função endotelial de Dll4 revelou uma diminuição do crescimento tumoral, devido ao efeito anti-angiogénico de Dll4, impedindo a resposta das células endoteliais aos estímulos pró-angiogénicos. Simultaneamente verificou-se que o aumento dos níveis de expressão de Dll4 promove a estabilização dos vasos já existentes, através do recrutamento de células de suporte. iii Por outro lado, confirmou-se os resultados anteriormente referidos em outros modelos animais, em relação aos mutantes com perda-de-função endotelial de Dll4. No seu conjunto os resultados mostram que o gene Dll4 desempenha um papel fulcral como regulador negativo do crescimento vascular angiogénico e, ao mesmo tempo, como regulador positivo dos fatores de normalização da vasculatura tumoral. Estes fatos sustentam a hipótese do controlo do funcionamento de Dll4 apresentar potencial terapêutico na luta contra o cancro da próstata, como agonista ou antagonista, dependendo do tipo tumoral e do resultado da avaliação de segurança e eficácia destas terapias que deverão ser feitos, especialmente quando combinada com outros fármacos.
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