| Resumo: | O cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX) descreve as famílias HNPCC que preenchem os CA mas não apresentam mutações germinais nos genes MMR e cujos tumores são microssatélites estáveis. Não são ainda conhecidas causas moleculares que expliquem a susceptibilidade para o desenvolvimento de cancro do cólon na grande maioria das famílias FCCTX. Assim, o presente projecto pretendeu identificar genes candidatos/variantes específicas em genes candidatos que possam estar envolvidos na susceptibilidade para o cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX). Foram incluídas neste estudo e foco principal das várias análises, 15 famílias FCCTX. Com base em resultados prévios do grupo e numa possível interacção com o gene MSH6, foi estudada a contribuição de alterações genéticas germinais no gene FBXO11 para a susceptibilidade para o FCCTX, por sequenciação de Sanger, análise de copy-number e de expressão na linha germinal. Para as mesmas famílias foi efectuada uma caracterização a nível germinal de dois subgrupos de famílias FCCTX, correspondentes a duas entidades moleculares previamente identificadas pelo grupo (TSG+ e TSG-), através de sequenciação de nova geração utilizando um painel multigénico de 94 genes que conferem risco aumentado para cancro. Com base nos resultados desta análise foi seleccionado um sub-grupo de genes, que foram analisados para 78 indivíduos índex adicionais de potenciais famílias FCCTX. Para uma família, mais informativa, do grupo TSG-, foi avaliado o potencial carácter patogénico de variantes genéticas específicas em genes candidatos para a susceptibilidade para o FCCTX, obtidas através de whole exome sequencing (WES), de modo a identificar mutações que possam predispor para esta condição hereditária. Com esta finalidade foi efectuada análise bioinformática e análise in silico para selecção de variantes candidatas seguida de análise de segregação com a doença na família em 9 de indivíduos afectados e 3 não afectados. Os resultados obtidos da análise mutacional, de expressão e de copy-number não revelaram qualquer contribuição do gene FBXO11 para o FCCTX. A análise do painel multigénico para as famílias FCCTX identificou mutações em genes que codificam para proteínas associadas a vias de reparação do DNA associadas à recombinação homóloga em 7/17 (47%), mas apenas em famílias com tumores com assinatura molecular TSG+. Mutações nestes genes foram também identificadas num subgrupo de potenciais famílias FCCTX (29/78, 37%), o que poderá vir a ser importante para o manejo clínico destas famílias. A análise das variantes provenientes da sequenciação do exoma numa família FCCTX, permitiu a selecção de 43 variantes, das quais, após completa análise in silico e de segregação, se seleccionaram 6 variantes nos genes MTMR3,DUSP12,LGR6,SMG7,TAS1R1 e NEK7, como contribuindo possivelmente para o FCCTX. A identificação de mais do que uma variante genética em algumas famílias parece estar de acordo com um modelo do FCCTX como uma doença poligénica.
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