Efeitos da carbamazepina, homocisteína e homocisteína tiolactona na bioenergética e permeabilidade transitória mitocondrial - Capote, Tiago Costa (2015)
A carbamazepina é dos fármacos mais prescritos no tratamento da epilepsia. Nos últimos anos diversos estudos têm demonstrado alguns efeitos secundários deste fármaco, nomeadamente hepatotoxicidade. Adicionalmente, as terapias com carbamazepina estão também associadas à hiperhomocisteinémia e a doenças cardiovasculares. No entanto, os mecanismos responsáveis por estes efeitos não estão completamente elucidados. Neste trabalho estudámos os efeitos toxicológicos da carbamazepina, homocisteína e homocisteína tiolactona, um derivado da homocisteína potencialmente tóxico, em mitocôndrias de fígado e de coração de rato, no sentido de esclarecer os distúrbios hepáticos e cardiovasculares observados em doentes sujeitos à terapêutica com carbamazepina Nas concentrações estudadas, a carbamazepina, homocisteína e homocisteína tiolactona não afectam os parâmetros da bioenergética de mitocôndrias hepáticas. No entanto, os estudos realizados no sentido de avaliar o efeito destas moléculas na indução da permeabilidade transitória mitocondrial dependente de Ca2+ demonstram que a carbamazepina (20 nmol/mg proteína), a homocisteína (1,2 μmol/mg proteína) e a homocisteína tiolactona (0,8 μmol/mg proteína) têm capacidade para induzir a abertura do poro responsável pela permeabilidade transitória mitocondrial. Estudos idênticos foram realizados em mitocôndrias de coração de rato. À semelhança dos efeitos observados ao nível das mitocôndrias hepáticas, os compostos em estudo não afectam os parâmetros avaliados na bioenergética mitocondrial. Contudo, ao nível da permeabilidade transitória mitocondrial não parecem ter qualquer efeito indutor. Assim, os resultados demonstram que estas moléculas têm efeitos diferentes nas mitocôndrias de fígado e coração em termos de homeostase do Ca2+, não afectando no entanto, os níveis energéticos. No sentido de esclarecer os diferentes efeitos observados ao nível da permeabilidade transitória mitocondrial, avaliou-se ainda o efeito da interacção da carbamazepina, homocisteína e homocisteína tiolactona com bicamadas de fosfolípidos. No entanto, os estudos efectuados em lipossomas de dipalmitoilfosfatidilcolina não demonstram que os diferentes efeitos observados nos dois tipos de mitocôndrias estejam relacionados com a sua diferente composição fosfolipídicas. Em conclusão, a carbamazepina, a homocisteína e a homocisteína tiolactona, mostram ter um efeito tóxico em mitocôndrias hepáticas, o que pode explicar em parte, o efeito hepatotóxico associado à CBZ. No entanto, as moléculas não parecem exercer qualquer toxicidade em mitocôndrias cardíacas, pelo que os efeitos associados à hiperhomocisteinémia induzida por terapêuticas com este fármaco não parecem estar relacionados com a disfunção deste organelo nos cardiomiócitos.