Síntese de compostos heterocíclicos de oxigénio funcionalizados: avaliação da atividade antioxidante de derivados 3-hidroxilados - Sousa. Joana Lia Cardoso de (2017)
Este trabalho teve como principais objetivos a síntese de compostos heterocíclicos de oxigénio polifuncionalizados e a avaliação da atividade antioxidante de derivados 3-hidroxilados. Na parte A desta dissertação descreve-se a síntese de derivados poli-hidroxilados de flavonóis e 3-hidroxi-2-estirilcromonas, os quais foram estudados como captadores de espécies reativas de oxigénio (ERO) e de azoto (ERA). A estratégia de síntese envolveu a preparação de 2’-hidroxi(calconas e cinamilidenoacetofenonas) através da condensação aldólica catalisada por bases de 2’-hidroxiacetofenonas com benzadeídos/cinamaldeídos, ambos adequadamente substituídos. Em seguida, a ciclização oxidativa destes intermediários através de uma reação de Algar-Flynn-Oyamada produziu polialcoxi(flavonóis e 3-hidroxi-2-estirilcromonas). O último passo desta rota sintética consistiu na clivagem dos grupos protetores, originando os derivados poli-hidroxilados desejados. Estudaram-se os compostos sintetizados pelas suas atividades de captação in vitro das mais relevantes ERO e ERA do ponto de vista fisiológico. Em geral, todos os compostos testados exibiram efeitos de captação dependentes da concentração, apresentando valores de IC50 dentro da gama micromolar. Este trabalho permitiu o estabelecimento de novas relações estrutura-atividade antioxidante e trouxe conhecimento acerca da escolha seletiva de uma estrutura dependendo das espécies reativas alvo. Na parte B desta dissertação apresenta-se a síntese de ciclopropa[b]cromanonas, compostos furânicos polissubstituídos e ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas através de reações tandem iniciadas por adições conjugadas 1,4 ou 1,6 de metilcetonas/compostos 1,3-dicarbonilo/enaminas derivadas de acetona a 3-bromo(cromonas ou 2-estirilcromonas). Sintetizaram-se num só passo ciclopropa[b]cromanonas através de reações de fecho de anel iniciado por adição de Michael (MIRC, do inglês Michael-initiated ring-closure) diastereosseletivas de metilcetonas ativadas com 3-bromocromonas, catalisadas por bases. A configuração trans do anel de ciclopropano foi revelada através de análises de difração de raios-X de cristal único, mostrando a formação de um único par de enantiómeros (1R,1aS,7aR)/(1S,1aR,7aS), o que foi posteriormente confirmado através de HPLC quiral. O uso de acetona nestas reações produziu 1-acetilciclopropa[b]cromanonas capazes de sofrer uma reação MIRC consecutiva com 3-bromocromonas para originar dímeros do tipo 1,1’-carbonilbis(ciclopropa[b]cromanona), os quais podem adotar uma forma meso. Prepararam-se ainda compostos furânicos polissubstituídos altamente funcionalizados. A metodologia utilizada para a síntese destes compostos envolveu a adição de Michael de compostos 1,3-dicarbonilo a 3-bromocromonas catalisada por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguida de heterociclização e abertura do anel de cromanona num só passo. Por fim, sintetizaram-se ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas. O passo chave da metodologia desenvolvida envolveu a reação entre (E)-3-bromo-2-estirilcromonas e 1-(prop-1-en-2-il)pirrolidina sob radiação micro-ondas para produzir os compostos policíclicos benzo[1,3]ciclopropa[1,2-b]cromeno-4,5-dionas. Propõe-se uma sequência tandem adição conjugada 1,6/MIRC/hidrólise de imina para a formação destes intermediários, seguida de reações de expansão do anel de ciclopropano catalisadas por ácidos para a formação das ciclo-hepta[b]cromeno-9,11-dionas desejadas. Adicionalmente, a reação de fotodimerização da (E)-3-bromo-2-estirilcromona sob irradiação em solução resultou na formação de duas estruturas diméricas diferentes. Todos os compostos sintetizados, intermediários e produtos finais, foram caracterizados por diversas técnicas analíticas, sobretudo por estudos espectroscópicos de ressonância magnética nuclear, incluindo espectros de 1H e 13C e bidimensionais de correlação espectroscópica homo e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser.