Carbon monoxide-mediated pro-regenerative and non-inflammatory microglial phagocytosis: towards clearance of dead neurons - Simões, Catarina Guerreiro (2022)
O acidente vascular cerebral (AVC) isquémico provoca morte neuronal. A microglia elimina os neurónios mortos, evitando a amplificação da neurotoxicidade e tentando restaurar a homeostasia. No entanto, o distúrbio da homeostasia causado por um AVC isquémico também provoca neuroinflamação exacerbada, limitando a fagocitose microglial de células mortas. Assim, são necessárias estratégias para melhorar a fagocitose microglial de neurónios mortos. O monóxido de carbono (CO) é uma molécula endógena que apresenta propriedades neuroprotetoras e anti-neuroinflamatórias atuando diretamente na microglia. O CO também pode melhorar a fagocitose microglial de neurónios mortos. Assim, o objetivo desta tese é desvendar se e como o CO modula a fagocitose microglial de neurónios mortos, focando em duas etapas da fagocitose: internalização e degradação de carga. Aqui, uma nova molécula libertadora de CO, ALF-826, foi utilizada para administrar CO sob condições controladas. Em relação à internalização, sob condições inflamatórias, a fagocitose de neurónios mortos diminuiu. No entanto, o pré-tratamento com CO reverteu a internalização para níveis controlo. Além disso, a via de comunicação neurónio-microglia CD200-CD200R parece estar envolvida na melhoria da internalização induzida pelo CO. De facto, a redução da expressão do CD200R provocou um aumento nos níveis de internalização sob condições inflamatórias e impediu que o CO revertesse a internalização de neurónios mortos induzida pelo LPS. Em relação à degradação da carga, na presença de neurónios mortos, o pré-tratamento com CO reverteu parcialmente a diminuição da taxa de degradação de neurónios mortos induzida pelo LPS. Em conclusão, o CO melhorou a internalização e a degradação de neurónios mortos sob condições inflamatórias. Assim, esta tese contribui para uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais o CO melhora a função microglial, apoiando a manutenção da homeostasia.