| Summary: | O cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX) define famílias que cumprem os critérios de Amesterdão, não apresentam mutações germinais nos genes de reparação do DNA do tipo mismatch (MMR) e cujos tumores são microssatélites estáveis. Contudo, a sua etiologia genética permanece desconhecida. A identificação de novos genes de susceptibilidade permitirá um diagnóstico precoce com implicações importantes no manejo clínico e tratamento. Num estudo prévio que envolveu a sequenciação do exoma em 5 indivíduos afectados de uma família FCCTX, identificaram-se variantes provavelmente patogénicas nos genes MTMR3, TAS1R1, DUSP12, NPR2, LGR6 com potencial relevância para a tumorigénese coloretal. Assim, este trabalho teve por objetivo estudar o papel destes genes candidatos na susceptibilidade para esta síndrome em famílias FCCTX/FCCTX-like. Pretendeu-se ainda estudar a expressão de um novo transcrito do gene TPP2 com CCR em contexto de FCCTX comparativamente a síndrome de Lynch. Foi realizada uma análise mutacional aos genes candidatos em indivíduos índex de 34 famílias FCCTX/ FCCTX-like, que permitiu identificar 3 variantes provavelmente patogénicas no gene MTMR3 e 2 no gene TAS1R1, nos restantes genes não foram identificadas variantes patogénicas. Para cada gene, estas variantes localizaram-se no mesmo domínio/região funcional. Nenhuma delas foi identificada numa população de controlos saudáveis da população portuguesa, à excepção da variante c.1933C>T (p.Arg645Trp) no gene MTMR3 cuja frequência foi maior em famílias FCCTX (6%), do que na população portuguesa (0,3%). Todos estes factos reforçam o potencial de variantes nestes genes poderem contribuir para a susceptibilidade para o FCCTX. O impacto dessa variante na expressão do MTMR3 e do marcador de autofagia BECN1 foi avaliado por RT-qPCR em lesões do cólon de indivíduos portadores e não portadores da variante. Apesar de não se ter identificado relação entre a presença ou ausência da variante e a expressão do gene, a variante pode ter impacto apenas ao nível da função da proteína. A análise de expressão do novo transcrito do gene TPP2 sugere expressão diferencial entre indivíduos saudáveis, síndrome de Lynch e afectados com CCR/FCCTX. O envolvimento do TPP2 na resposta imunitária sugere que alterações na expressão deste gene possam desempenhar um papel importante na tumorigénese coloretal.
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