Síntese e transformação de 3-estirilcromonas e 3-(2-hidroxifenil)pirazóis com potencial actividade analgésica - Silva, Vera Lúcia Marques da (2012)
Nas últimas décadas, tem-se assistido a um crescente interesse da comunidade científica na procura de compostos biologicamente activos. Sem dúvida que esse interesse resulta da possível utilização desses compostos no tratamento de várias doenças. As estirilcromonas, os pirazóis e os indazóis constituem classes importantes de compostos que têm sido alvo de pesquisa na procura de novas moléculas com potencial utilização na indústria farmacêutica. Esta dissertação reporta estudos de síntese, caracterização estrutural e avaliação biológica destas três classes de compostos. Na primeira parte apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, actividade biológica e nomenclatura de 3-estirilcromonas e de pirazóis. Os métodos clássicos de síntese destes compostos são também revistos sumariamente. No primeiro capítulo descreve-se a síntese de (Z)- e (E)-3-estirilcromonas por reacção de Wittig de 3-formilcromonas e iletos benzílicos, em condições de aquecimento clássicas, e através da condensação de cromonas com ácidos fenilacéticos e fenilmalónicos, em condições de aquecimento clássicas e sob irradiação com microondas. Este segundo método é diastereosselectivo, tendo-se obtido apenas o isómero (E). Verificou-se que a principal vantagem da utilização de radiação microondas está relacionada com a diminuição drástica do tempo da reacção, tendo-se obtido igualmente bons rendimentos. Algumas das 3-estirilcromonas sintetizadas foram usadas como precursoras na síntese de novos derivados de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1Hpirazóis, através da reacção com hidrato de hidrazina. Este tema constitui o assunto do segundo capítulo da primeira parte. No terceiro capítulo é apresentada uma revisão bibliográfica sobre os métodos de síntese de indazóis e em seguida descrevem-se as transformações de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis em 1H-indazóis através de transformações de Diels-Alder. Inicialmente procedeu-se à protecção do NH do 1H-pirazol através de uma reacção de N-acetilação, já que esta protecção é essencial para evitar reacções secundárias na reacção de cicloadição. Os (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1H-pirazóis praticamente não reagem como dienos em condições clássicas, mas com microondas originaram os cicloaductos em bons rendimentos e tempos de reacção curtos. Estudou-se a reactividade destes 1H-pirazóis, como dienos, sob radiação microondas perante diferentes dienófilos, tendo-se verificado que os isómeros trans são mais reactivos. Seguidamente procedeu-se à oxidação dos cicloaductos com DDQ. Na reacção de oxidação ocorreu também a clivagem do grupo acetilo, evitando-se deste modo a reacção de desprotecção do NH em meio ácido. Estabeleceu-se assim um novo método de síntese de 1H-indazóis. A segunda parte desta dissertação é dedicada à sintese e estudo das relações estrutura-actividade de uma série de compostos do tipo pirazol, sintetizados com o objectivo de avaliar a sua afinidade para receptores canabinóides do tipo CB1. Estes compostos são 1H-pirazóis que têm em comum a presença de cadeias alquílicas de 10 ou 12 átomos de carbono na sua estrutura. No primeiro capítulo são apresentadas algumas considerações básicas sobre a teoria de receptores e os estudos de estrutura química – actividade biológica. No segundo capítulo descreve-se a síntese de (Z)- e (E)-1-alquil-4-estiril-3- (2-hidroxifenil)-1H-pirazóis. A síntese destes compostos consiste numa simples reacção de N-alquilação de (Z)- e (E)-4-estiril-3-(2-hidroxifenil)-1Hpirazóis que conduz à formação de isómeros, que foram separados por cromatografia em camada fina. No terceiro capítulo descreve-se a síntese de 1-alquil-3(5)- (4-cloro-2-hidroxifenil)-5(3)-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis. São apresentados os dois métodos desenvolvidos para a síntese destes compostos e efectuado um estudo comparativo entre eles. Por fim, descreve-se no quarto capítulo a avaliação biológica dos pirazóis sintetizados na segunda parte do trabalho, nomeadamente o estudo da sua afinidade para receptores canabinóides do tipo CB1, recorrendo a ensaios de “binding” ou união competitiva de radioligandos. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) os quais incluíram a obtenção de espectros de 1H, 13C, e estudos bidimensionais de correlação espectroscópica homo e heteronuclear e de efeito nuclear de Overhauser. Estes estudos foram essenciais no estabelecimento da estereoquímica presente em alguns dos compostos sintetizados, nomeadamente nos cicloaductos. Foram também obtidos os espectros de massa e as análises elementares ou em alguns casos espectros de massa de alta resolução.