Insights into Acute Myeloid Leukaemia metabolism using NMR Spectroscopy - RIBEIRO, Ana Rita Matias Rosa de Almeida (2020)
A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é o segundo tipo de leucemia mais diagnosticado e o mais comum entre adultos. É uma condição hematológica caracterizada pela infiltração da medula óssea e do sangue por populações clonais de células mielóides imaturas, anormalmente diferenciadas e altamente proliferativas. É uma doença muito heterogénea, originando-se a partir de uma grande variedade de linhagens hematopoiéticas, com perfis genéticos distintos.(2,3) Uma das apresentações menos comuns desta doença é a acidose láctica (acumulação de lactato no sangue), relacionada com um mau prognóstico de sobrevivência.(4) Esta condição está relacionada com elevadas taxas de glicólise aeróbica, o “efeito de Warburg”, resultando na produção de lactato que é excretado para o microambiente. Vários estudos demonstram que alguns tipos de células tumorais incorporam lactato e utilizam-no como base para o metabolismo oxidativo. (5,6) Estudou-se o metabolismo de lactato e glucose de três linhagens de LMA (HL60, THP1 e HEL) através de RMN. Investigou-se também a influência do VEGF (importante no microambiente tumoral, estando envolvido no processo de angiogénese em LMA) nestas linhas celulares.(7) Os resultados demonstraram que as linhas promielocítica e monocítica conseguem utilizar o lactato como base para a manutenção das suas necessidades energéticas e de biomassa, utilizando-o como substrato para o ciclo de Krebs e para a fosforilação oxidativa. Observámos que a linha monocítica metaboliza a glucose através da glicólise e da via das pentoses fosfato. A linha eritroleucémica depende da presença de glucose, sendo incapaz de suster o seu metabolismo usando o lactato como substrato. O VEGF parece ter um efeito positivo nas linhas HL60 e THP1, potenciando as taxas de glicólise e promovendo a produção de nucleótidos, o que sugere que o VEGF pode ter influência neste padrão metabólico alterado. Assim, as três linhagens de LMA apresentam diferentes graus de plasticidade metabólicas, tendo algumas se adaptado para tirar partido do microambiente, enquanto que outras parecem incapazes de se ajustar. Também investigámos como a exposição a diferentes microambientes influencia o metabolismo da LMA. O microambiente natural dos blastos de LMA encontra-se na medula óssea mas as células podem espalhar-se e acumular-se noutras zonas do corpo onde, para sobreviver, têm de se adaptar a um microambiente diferente. Em alguns casos, a LMA resulta na infiltração do Sistema Nervoso Central, normalmente afectando as meninges. (1) Células HEL foram inoculados na medula e cérebro de ratinhos e, através de análise multivariada de espectros de RMN, foi possível fazer a distinção entre os perfis metabólicos das células expostas a cada um dos microambientes. Os resultados mostraram que esta linhagem está melhor adaptada para sobreviver no microambiente da medula do que no microambiente cerebral. Em ambos os microambientes observaram-se alterações graduais no metabolismo resultantes de mais tempo de exposição, demonstrando que o metabolismo celular não é estático, sendo influenciado pelas características do meio envolvente. Em conclusão, foi demonstrado que a elucidação do metabolismo de leucemia e da sua interacção com o microambiente é indispensável à caracterização desta doença e pode contribuir para esclarecer os mecanismos biológicos responsáveis pelo seu desenvolvimento e progressão.