| Summary: | As doenças da β-oxidação mitocondrial dos ácidos gordos fazem parte do painel de doenças detetadas no rastreio neonatal na grande maioria dos países desenvolvidos, incluindo Portugal. A deficiência múltipla das acil-CoA desidrogenases é uma das doenças rastreadas, sendo rara e apresentando um padrão de transmissão autossómico recessivo. Esta disfunção no metabolismo dos ácidos gordos é caracterizada por fenótipos bastante distintos, sendo reconhecidas duas formas clínicas: moderada e grave. Estudos anteriores do nosso grupo de investigação revelaram que o proteoma mitocondrial de pacientes homozigotos para a mesma mutação evidencia níveis de expressão diferentes das mesmas proteínas e que os pacientes com formas moderadas da doença apresentam semelhanças e diferenças quando comparados com pacientes com formas graves. O objetivo deste estudo foi relacionar as alterações dos processos biológicos associados à homeostasia mitocondrial com a severidade da doença, associada a mutações no gene que codifica a proteína electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH), traçando semelhanças e diferenças. No geral, o nosso estudo fornece uma perspetiva global da dinâmica mitocondrial nas duas formas da doença. Ambas as formas, moderada e grave, apresentaram biogénese mitocondrial diminuída e adaptação metabólica, suportadas por níveis baixos de peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 alpha (PGC-1α) e de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), respetivamente, em todos os pacientes com a doença. Os níveis de expressão de sirtuina 3 (SIRT3) e a atividade de ATP sintase foram encontrados diminuídos em quase todos os pacientes, sugerindo uma disfunção mitocondrial. Os níveis reduzidos de SIRT3 foram corroborados pela diminuição dos níveis de PGC-1α. Os níveis de expressão das outras proteínas analisadas foram diversos entre os pacientes e, portanto, sugerem que a correlação entre a severidade da doença e as adaptações mitocondriais não é transversal a todas as formas da doença. De facto, os diferentes resultados obtidos podem explicar, pelo menos em parte, a variedade de fenótipos observados em pacientes com a doença. Neste sentido, são necessários mais estudos para compreender melhor a patogénese da doença. No futuro, seria interessante analisar os efeitos da deficiência de ETFDH noutras células em vez de fibroblastos e pesquisar outros metabolitos energéticos relacionados com estes mecanismos.
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