Proteasome-proteins: are these putative targets for basal-like breast cancer therapy with AAV-vectors? - Oliveira, Mónica Catarina Castro (2016)
O cancro da mama do tipo basal (BLBC) é um grupo de tumores muito agressivo associado a um mau prognóstico. De momento, não existe nenhum tratamento eficaz para o BLBC, uma vez que rapidamente adquirem resistência às terapias normalmente usadas. Assim, é urgente encontrar novas abordagens para tratar esta doença. Com base em dados anteriores, o objetivo geral deste estudo foi avaliar se o PSMA2, uma proteína do proteassoma, seria um alvo putativo para a inibição para terapia em BLBC. Desta forma, o primeiro objetivo específico foi avaliar o efeito anti-tumorigénico de vírus adeno-associados (AAV) capazes de entregar short hairpin RNAs (shRNA), anteriormente validados, capazes de inibir a expressão do PSMA2 em xenotransplantes de células BLBC em ratinho. Para atingir esse objetivo, foram testados in vivo, vetores AAV2 com shRNAs para os genes PLK1 e PSMA2 para diferentes concentrações de partículas virais (2x1010, 2x109, 2x108 partículas virais/tumor), em que células MDA-MB-468 BLBC foram injetadas na mama de ratinhos nude. Após cerca de um mês, foram realizadas injeções intratumorais com AAVs duas vezes por semana. A administração de AAV2-shPSMA2 resultou numa diminuição no crescimento do tumor sem toxicidade evidente, e este efeito foi mais significativo na concentração de 2x109 partículas virais/tumor. O segundo objetivo específico foi analisar a expressão de PSMA2 em amostras humanas de cancro da mama, o que indica que há também uma importância clínica na inibição deste gene, uma vez que se mostrou estar associado a características menos favoráveis relacionadas com tumores da mama do tipo basal. Em conclusão, embora ainda preliminar, os resultados obtidos abrem a possibilidade de direcionar uma terapia genética em BLBC usando vetores AAV recombinantes que entregam shRNAs para silenciar especificamente a expressão do gene PSMA2.