Carbon monoxide against cerebral ischemia: role of mitophagy, mitochondria and cell metabolism - Figueiredo-Pereira, Claudia (2022)
RESUMO: O acidente vascular cerebral (AVC) é a principal causa de morte em Portugal e a terceira nos países ocidentais. Durante um episódio de AVC, a interrupção do fluxo sanguíneo durante alguns minutos pode levar a danos cerebrais graves, resultante de duas fases de resposta por parte do organismo, i) após isquémia e ii) na sequência do restabelecimento da corrente sanguínea, uma vez que durante esta última fase existe um aumento do stress oxidativo, pela produção exacerbada de espécies reativas de oxigénio (ROS). O stress oxidativo é um marcador do AVC. Por sua vez, a produção excessiva de ROS é umas das principais consequências da disfunção mitocondrial. A eficiente e rápida eliminação destas mitocôndrias é fundamental para o prognóstico final. A eliminação das mitocôndrias disfuncionais ocorre por processos mitofágicos. Neste sentido, sabese que durante um episódio de AVC, a mitófagia é induzida com o objetivo de reduzir o stress oxidativo. Por outro lado, vários estudos têm mostrado a capacidade anti-apoptótica do monóxido de carbono em diversos tecidos e células. O principal objectivo deste projecto de doutoramento foi investigar quais as principais vias celulares e bioquímicas subjacentes à proteção do CO contra o stress oxidativo, em astrócitos com foco na função mitocondrial, nomeadamente nos processos mitofágicos e na biogénese mitocondrial. O Capítulo I introduz o papel dos astrócitos no contexto de stress oxidativo, com foco no papel na função mitocondrial. Por último, é abordado o papel biológico do CO. A capacidade do CO promover a citoproteção em vários modelos dependentes de autofagia já é conhecida, contudo não existe nenhuma evidência relativamente ao uso de moléculas dadoras de CO (CORMs). No Capítulo II é demostrada, pela primeira vez, a habilidade da CORM-A1 em prevenir a indução de morte celular em contexto de stress oxidativo pela indução de autofagia. Uma vez que, o centro de ação do CO na célula é a mitocondria, no Capítulo III, foi estudado o papel do CO na modulação mitocondrial. Foi demonstrado que o CO promove a indução de mitofagia mediada pela via PINK1/Parkin e também pela expressão da proteína BNIP3, ao mesmo tempo que induz a síntese de mitocondria, pelo aumento da replicação do DNA mitocondrial e expressão PGC- 1α, factor específico de transcrição mitocondrial. No Capítulo IV é demonstrado, pela primeira vez, o papel regulador do glutatião na mitófagia dependente de PINK1 mediado por CCCP. Este último capítulo mostra resultados preliminares que necessitam de mais estudo para melhor compreensão do processo.