Biological and surgical determinants in the treatment of rectal cancer - Ourô, Susana Margarida Rodrigues (2022)
RESUMO: O cancro do recto é uma doença muito complexa que tem vindo a aumentar nas idades mais jovens com um enorme impacto na qualidade de vida. Esta é uma patologia extremamente heterogénea no que concerne ao seu comportamento, dependente de vários factores que determinam não só o seu curso mas a resposta à terapêutica. Nas últimas décadas progressos significativos têm sido feitos na abordagem do cancro do recto devido a um melhor conhecimento da fisiopatologia da doença, conduzindo ao aparecimento de novas opções de tratamento. De forma síncrona com uma evolução técnica, o conceito terapêutico também se alterou, mudando de uma perspectiva exclusivamente focada nos outcomes oncológicos para um modelo com preocupações relacionadas com os resultados funcionais e a qualidade de vida. O ênfase passou também a residir na minimização dos efeitos deletérios do tratamento. Esta é a interrogação na base deste trabalho: é possível encontrar determinantes biológicos e cirúrgicos do tratamento do cancro do recto por forma a diminuir a morbilidade associada à terapêutica mas obtendo igualmente os resultados pretendidos? Existem vários factores biológicos que influenciam os resultados terapêuticos do cancro do recto mas verifica-se, igualmente, um inquestionável impacto da opção cirúrgica selecionada. Sendo a nossa meta a obtenção dos melhores resultados com a menor morbilidade, é necessário procurar estes determinantes biológicos e cirúrgicos do tratamento óptimo. O objectivo deste projeto é analisar possíveis determinantes da terapêutica do cancro do recto. São colocadas as seguintes questões: 1) poderemos optimizar a seleção dos doentes para quimioradioterapia neoadjuvante através da identificação de marcadores moleculares de resposta?, 2) poderemos melhor selecionar a técnica cirúrgica nomeadamente com a excisão total do mesorecto via transanal ou a excisão local em casos específicos? e 3) será possível uma melhor escolha dos doentes para ileostomia derivativa através da identificação de factores preditivos de morbilidade associada a este estoma? A terapêutica neoadjuvante é atualmente administrada aos doentes com adenocarcinoma localmente avançado do recto, maioritariamente com boa resposta tumoral. Contudo, cerca de um terço dos doentes submetidos a quimioradioterapia não beneficiam deste tratamento, têm risco acrescido de progressão de doença durante o mesmo bem como de toxicidade desnecessária. Até hoje, não foram ainda validados quaisquer marcadores preditivos de resposta à quimioradioterapia que possam ajudar na seleção dos doentes para esta terapêutica. Tendo em conta o seu papel na oncogénese do cancro do recto bem como o seu envolvimento na resposta ao tratamento médico, colocámos a hipótese de os microRNAs em particular microRNA-16, microRNA-21, microRNA-135b, microRNA-145 e o microRNA-335 poderem ser biomarcadores de resposta à quimioradioterapia, predizendo os bons e os maus respondedores. Foi encontrada uma associação estatisticamente significativa entre a sobre-expressão de microRNA-21 no tecido tumoral pré- quimioradioterapia e pior resposta à mesma. Os nossos resultados sugerem a possibilidade do microRNAs-21 ser um biomarcador de resposta patológica à quimioradioterapia no cancro do recto. A confirmação desta associação poderá ter uma translação para a prática clínica corrente, com a inclusão do miRNA nos algoritmos de decisão terapêutica, possibilitando uma melhor seleção dos candidatos a quimioradioterapia. Durante os últimos 30 anos, grandes progressos cirúrgicos foram introduzidos no cancro do recto com vista à melhoria dos outcomes e diminuição da morbilidade associada ao tratamento. O mais recente avanço neste âmbito é a excisão total do mesorecto via transanal introduzida em 2010, com resultados a curto prazo muito positivos. Contudo, os outcomes a longo prazo são ainda controversos. Analisámos os outcomes oncológicos dos primeiros 50 doentes submetidos a esta técnica na nossa instituição e procedemos à sua comparação com os obtidos por um grupo equiparado de doentes submetidos a excisão total do mesorecto laparoscópica. Mesmo refletindo a curva de aprendizagem da nova técnica, foram encontrados valores semelhantes entre os grupos no que concerne a sobrevivência global, sobrevivência livre de doença e recidiva local a curto e longo prazo. Estes resultados apontam para que a excisão total do mesorecto via transanal possa produzir outcomes oncológicos seguros, compatíveis com o que tem sido publicado para a abordagem laparoscópica. Contudo, este estudo também enfatiza a sua exigente curva de aprendizagem e o risco significativo de morbilidade que lhe está associado. Na realidade, qualquer que seja a opção cirúrgica utilizada no tratamento do cancro do recto distal, é necessária elevada proficiência, sendo que resultados óptimos só se atingem com treino adequado e auditoria contínua como garante da sua melhoria à medida que a experiência aumenta. Entendendo a excisão total do mesorecto como um dos grandes avanços no tratamento do cancro do recto, não podemos deixar de reconhecer o seu impacto negativo na qualidade de vida dos doentes com tumores distais. Neste contexto começaram a ser ponderadas estratégias terapêuticas menos agressivas com vista a uma menor morbilidade, nomeadamente quimioradioterapia seguida de excisão local. Através de uma revisão sistemática com metanálise que comparou, em contexto de neoadjuvância, os outcomes da excisão local com os da cirurgia radical, encontrámos valores de recidiva local, sobrevivência global e livre de doença semelhantes entre os grupos. Estes resultados podem ser explicados pelo facto de o mais importante determinante oncológico não ser o estadiamento inicial mas sim o pós quimioradioterapia, refletindo o comportamento biológico do tumor. No entanto, alguns estudos incluídos nesta metanálise apenas mostraram o estadiamento inicial. Na realidade, após a quimioradioterapia, a excisão local parece ser uma alternativa nos doentes com tumor restrito à submucosa e sem adenopatias objectiváveis (ycT1N0), nos doentes com co-morbilidades ou que recusam cirurgia radical. Na cirurgia de excisão total do mesorecto é frequentemente realizada ileostomia derivativa por forma a reduzir as consequências do leak anastomótico. Contudo, a maioria dos doentes não enfrenta esta complicação sendo desnecessariamente exposta à potencial morbilidade do estoma. De facto, o efeito protetor do estoma derivativo deve ser contrabalançado com a sua morbilidade, bastante relevante. Tendo investigado marcadores de complicações associadas à ileostomia, identificámos a Diabetes Mellitus e a morbilidade da cirurgia rectal índex como factores preditivos não só de maior morbilidade associada ao estoma e ao seu encerramento bem como de menor encerramento. Assim, quando ponderamos a realização de uma ileostomia derivativa na cirurgia do recto, há que ter em conta a influência destes fatores preditivos de morbilidade. É essencial individualizar as decisões terapêuticas e adoptar uma abordagem mais seletiva no uso do estoma derivativo, especialmente nos doentes em que o risco do mesmo pode superar as potenciais vantagens. Em suma, existem vários factores que influenciam a conduta terapêutica na abordagem do cancro do recto. Existem determinantes biológicos e cirúrgicos do tratamento desta doença que necessitam de ser estudados, com vista ao atingir dos melhores resultados com a menor morbilidade. O papel dos microRNAs na oncogénese é inquestionável como o é a influência de microRNAs específicos, nomeadamente o microRNA-21, na resposta à quimioradioterapia neoadjuvante. Igualmente, também é crítica a opção cirúrgica nos diferentes contextos clínicos. De facto, podemos individualizar as intervenções cirúrgicas através do uso seletivo da excisão total do mesorecto via transanal nos tumores distais ou da excisão local pós quimioradioterapia nos doentes de alto risco com boa resposta, confinada à submucosa. Igualmente, antes da realização de cirurgia de excisão radical, é imperativo optimizar o status geral do doente e controlar factores de risco modificáveis como a Diabetes Mellitus por forma a diminuir igualmente a morbilidade associada ao estoma de proteção.